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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问丨李庚香：黄河文明缘何独一无二？******
中新社郑州2月1日电 题：黄河文明缘何独一无二？
作者 李庚香 河南省社会科学界联合会主席、研究员、博士
黄河是中华民族的母亲河，站在创造人类文明新形态的高度，可以从黄河文化、黄河文明中看到，中华文明走过了从河图洛书到礼乐文明再到礼法文明既一脉相承又一波三折(包括转换、转移、转型)的历程。
如何认识从黄河文化到黄河文明的跃迁？
《汉书·沟洫志》曰：“中国川源以百数，莫著于四渎，而河为宗。”水是生命之源，河是文明之母，河的特性塑造了文明的特性。“四大古文明”古巴比伦文明、古埃及文明、古印度文明、中华文明，分别是由幼发拉底河与底格里斯河、尼罗河、印度河、黄河诞生哺育的。
进入文明社会以后，从夏朝至北宋，历代王朝多在黄河流域建都。从古代到近现代，黄河流域长期居于中华民族的政治、经济和文化中心的地位。从国运、国脉的高度来看黄河，中华民族的命运都与黄河的荣枯紧密相关，只有把过去、现在和未来贯通、融通起来，才能够深刻认识黄河对于中华民族的独特、独到意义。
在历史发展长河中，东方文化与西方文化在黄河流域交流交锋交融，孕育形成了多民族长期融合发展的中华民族，缔造了“万姓同根，万宗同源”的民族文化认同和崇尚大一统的社会主流意识，彰显出中华民族“和为贵”“求大同”的独特精神标识，也积淀着中华民族深层的文化基因，彰显着中华儿女文化自信的底气。
2022年4月3日，农历三月初三，壬寅年黄帝故里拜祖大典在河南新郑举行。韩章云 摄如何认识不一样的黄河文化体系？
中原文化、河洛文化是地域文化，黄河文化是流域文化。但黄河文化对于中华民族来说，既是流域文化，又是民族文化、国家文化。对于黄河文化体系，我们要从历史演进维度、地域和合维度、地理物产维度、制度法度维度、人文思想的维度五个方面来认识。
可以说，黄河文化体系就是在时间和空间中生成的思想、制度和物产。当然，这一复杂的文化体系经历了一个复杂的“凝聚”与“辐射”的过程。凝聚的过程，包括以天为则、以民为本、以史为鉴和以文载道，是一个从礼乐文明到礼法文明的价值流变过程；而辐射的过程，就是以文化人、以理服人、以情动人和以美育人，体现了一个从中原到中部、从中部到中华、从中华到中国的空间展开过程。
也可以说，黄河文化体系以羲皇、炎黄为起点，以长安—洛阳—开封为轴心，经历了万年奠基、八千年起步、六千年加速；五千年进入、四千年过渡、三千年巩固；两千年转折、一千年转移、二百年转型，既一脉相承又一波三折的演变历程。
山西永济，空中俯瞰结冰后的黄河河床。宝成 摄如何认识复杂的黄河文明体系？
黄河文明是中华文明的骨骼与主体，记载着早期中国从部落到国家、统一的多民族国家从国家到天下、转型中国从危亡到再生、创新中国从崛起到复兴的全过程，其最大和最本质的特点是“不断裂”，这在世界文明史上是独一无二的。
黄河文明体现了中华文明的复杂性结构，是中华民族的动力源泉。要重新解析中华文明的复杂性结构，就必须建立起认识和理解黄河文明体系的思想框架。这就要求对于文明的认识要体系化和系统化，要加强对于黄河文明的多维度大空间系统化研究。这里要重点把握黄河文化“根、源、干、魂、家”的定位。
根包括根祖、根亲、根系，源则包括地球的起源、生物的起源、人类的起源，更包括农业的起源、文化的起源、文明的起源和国家的起源。如果把中华文明比喻成一棵大树，那么黄河文化作为根和魂，就是主体和主干。所谓家，即指发祥地、核心区、枢纽带，也是指精神家园、心灵故乡。
黄河文化具有强大的凝聚力和向心力，特别是具有天下为公、天人合一、为政以德、民为邦本、任人唯贤、革故鼎新、自强不息、厚德载物、讲信修睦、亲仁善邻等十大中国文化基因。正是这些思想之精华，支撑了中华民族五千年深邃的思想创造。
2014年7月，来自丹麦、西班牙、比利时、美国、加拿大等国100名海外华裔师生踏上“寻根之旅”，参观黄河壶口瀑布。张远 摄如何认识黄河文明与世界文明的交流互鉴？
新时代，实现黄河文明与世界文明的交流互鉴，要把中华民族共同体建设和人类命运共同体一致起来，建设中华民族现代文明，建设和而不同、美美与共的美好世界。
从大禹治水开始，中华民族形成了伟大的大河文明，在四大文明古国中占有重要位置。到了秦汉以至明清时期，在黄河流域形成了以农耕文明为主体、兼及游牧文明、海洋文明(有海无洋)的跨区域多元文明共存局面。从上古时期，无论是夏商周文化与西亚文化的交流，还是东汉以后中华文化与印度文化的交流，乃至郑和下西洋，黄河文明始终与世界文明处于一种正循环的状态。
山西临猗县跨黄河大桥建设工程正在紧张施工。姜 华 摄从五千多年黄河文明史与西方五百年大国崛起史的比较可以看出，“社会化大生产”必须成为黄河文明新的发展基础，这就要求新时代黄河文明必须融入新发展格局。这就要求新时代黄河学建设，要用核心价值凝聚人心、汇聚民力，又用共同价值促进各国人民相知相亲，努力实现个体价值与核心价值，核心价值与共同价值双循环。同时，要尊重世界文明多样性，以文明交流超越文明隔阂，以文明互鉴超越文明冲突，以文明共存超越文明优越，从而有力有效地解构“历史终结论”“文明冲突论”“普世价值论”“西方优越论”，应对各种全球性挑战，在百年未有之大变局中书写一部从黄河出发的全球文明史。(完)
作者简介：
李庚香，河南省社会科学界联合会主席、研究员、博士，主要从事领导力、中国式现代化、人类文明新形态研究。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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